Vandregesilo nació en las cercanías de Verdún, a fines del siglo VI o a principios del VII. Era pariente de Pipino de Landen, predecesor de la dinastía carolingia. Sus padres le educaron piadosa y sobriamente, y en la escuela aprendió los rudimentos de las ciencias profanas. Los nobles de aquella época sólo podían hacer carrera en la corte, de suerte que Vandregesilo fue enviado a la corte de Austrasia, en cuanto tuvo edad suficiente para ello. Ahí contrajo matrimonio por complacer a sus padres, aunque personalmente no lo deseaba, pues desde tiempo atrás tenía la intención de abrazar la vida religiosa. Felizmente, los deseos de su esposa concordaban con los suyos, de suerte que vivieron juntos como hermano y hermana (aunque también se cuenta que fueron los padres de santa Landrada). Cuando Vandregesilo puso en orden todos sus asuntos seculares, ambos se retiraron a la vida religiosa, el año 628. El rey Dagoberto no dejó de oponerse a ello, ya que no quería perder a un servidor tan eficaz y de tanta confianza.
Vandregesilo comenzó por quedar bajo la dirección de San Baudry de Montfaugon, cerca de Verdún; pero a los pocos meses, comprendió que debía retirarse durante algún tiempo a la soledad. Así pues, se construyó una choza en los bosques, a orillas del río Doubs, cerca de Saint-Ursanne, en el Jura, donde pasó seis años. Su modo de vida y las penitencias que practicaba recuerdan mucho la disciplina de los monjes de Irlanda, ya que sólo comía dos veces por semana, dormía una o dos horas diarias y rezaba el oficio descalzo sobre el suelo helado. Por ello, se ha dicho que san Vandregesilo estaba bajo la influencia de san Columbano; tal hipótesis es bastante verosímil, puesto que san Ursicino, uno de los discípulos de san Columbano, había santificado con su vida y su muerte el sitio en el que habitaba entonces san Vandregesilo y éste proyectó, en una época, un viaje a Irlanda. Abandonando a los discípulos que se habían congregado a su derredor, el santo pasó algún tiempo en la abadía de san Columbano en Bobbio y después se trasladó a la abadía de Romain-Moútier. Ahí permaneció diez años, hasta perfeccionarse en las reglas y prácticas de la vida cenobítica. El arzobispo de Rouen, san Ouén, en cuya diócesis trabajó algún tiempo Vandregesilo, le confirió las órdenes sagradas. Una vez que Dios formó así perfectamente a su instrumento, le dio a entender que había llegado el momento de emprender la gran obra de su vida, o sea la fundación de la abadía de Fontenelle, en las cercanías de Caudebec-en-Caux. Pronto se unieron a Vandregesilo numerosos discípulos. El año 657, san Ouén consagró a San Pedro la iglesia de la nueva abadía.
Fontenelle fue uno de los monasterios más característicos de la Edad Media, ya que era a la vez hogar de ascetas, centro misional y escuela de artes y letras. San Vandregesilo se preocupó particularmente por el bienestar de los habitantes de los alrededores; no contento con encargarse de la instrucción de las personas que trabajaban en las dependencias del monasterio, que eran muy numerosas, extendió su celo a toda la región de Caux, donde había todavía muchos paganos. La bondad del santo ablandó y transformó a muchas almas; su humildad atrajo aun a los más renuentes y su predicación obró numerosas conversiones.
En julio del año 668, Vandregesilo tuvo que guardar cama a causa de una ligera indisposición. Entonces, fue arrebatado en éxtasis y comprendió que su muerte estaba próxima. En cuanto volvió en sí, reunió a sus monjes y les dijo: «Quedad tranquilos. Si permanecéis fieles a mis enseñanzas y recordáis lo que os he predicado, si estrecháis entre vosotros los lazos de unidad, amor y humildad y no dejáis que la discordia se introduzca entre vosotros, el monasterio prosperará. El Señor estará siempre entre vosotros y os reconfortará y ayudará en todo».
En Acta Sanctorum, julio, vol. V, pueden verse las dos biografías que se conservan; pero sólo la primera de ellas, escrita en latín bárbaro por un monje de Fontenelle hacia el año 700, tiene algún valor histórico. B. Krusch hizo una edición crítica de dicha biografía, en Monumenta Germaniae Historica, Scriptores Merov., vol. V, pp. 1-24. La otra biografía, que data de mediados del siglo X, carece de valor. Muchos de los relatos populares que corren sobre san Vandregesilo se basan en la segunda biografía y son por consiguiente falsos.