La muerte de Marcelino, en el 304, dejaría vacante la sede de Roma durante más de tres años y medio. En el 305 abdicó el emperador Diocleciano y fue reemplazado por Constancio Cloro. ¿Qué pasaba entonces en la Iglesia de Roma? Se estaba en pleno caos. Los cristianos que habían sobrevivido a la persecución se censuraban recíprocamente. El motivo del enfrentamiento era que, otra vez, los relapsos, es decir, los pobres desventurados que habían claudicado ante el suplicio, deseaban ahora reintegrarse a la Iglesia. Los altercados entre los rigoristas -opuestos a su admisión- y los partidarios de la clemencia llegaron a ser sangrientos.
En el 307 (o acaso en el 308), una calma pasajera permitió que se pusieran de acuerdo acerca de la elección de un obispo. Marcelo fue designado el 27 de mayo. Como después de todas las persecuciones, lo urgente era reorganizar la Iglesia: y el nuevo obispo dividió Roma en veinticinco distritos, confiando cada uno de ellos a un sacerdote con la doble responsabilidad de formar a los catecúmenos y atender a los penitentes, al mismo tiempo que cuidar las catacumbas y ocuparse de la conmemoración de los mártires. Como la tregua fue breve, los desórdenes estallaron de nuevo. Majencio, que acababa de usurpar el título de emperador, hizo responsable de la agitación al obispo Marcelo, excesivamente rigorista en su opinión. Ordenó su exilio. Y Marcelo murió lejos de Roma el 16 de enero del año 309, o quizá del 308.
El papa san Damaso I (366-384), autor de epigramas y otros poemas sobre personajes de la Iglesia (en especial sus predecesores) dice sobre san Marcelo I:
«Guía verdadero, manifestó a los caídos que expiaran su delito con lágrimas:
por eso fue para los miserables amargo enemigo,
del furor y el odio de estos se siguió la discordia,
y en la sedición se acabó la paz;
por el delito de uno, que incluso en tiempo de paz renegó de Cristo,
Marcelo fue deportado, por la crueldad de un tirano;
de esta breve manera Dámaso quiere que el pueblo conozca los méritos de Marcelo»
(«Veridicus rector lapsos quia crimina flere / praedixit miseris fuit omnibus hostis amarus / hinc furor hinc odium sequitur discordia lites / seditio caedes solvuntur foedera pacis / crimen ob alterius Christum qui in pace negavit / finibus expulsus patriae est feritate tyranni / haec breviter Damasus voluit comperta referre / Marcelli ut populus meritum cognoscere possit.»).
La noticia principal fue tomada de «Los Papas, de San Pedro a Juan Pablo II», de Jean Mathieu-Rosay, Rialp, Madrid, 1990, pp 53-54; el epigrama de Epigrammata SS Damasus I, en Documenta Catholica Omnia, traducción (sólo orientativa, carente de elegancia poética) por Abel Della Costa.