A fines del siglo cuarto, el matrimonio no constituía aún una barrera para el episcopado en la iglesia de Armenia. San Isaac era el hijo de un katholikós (arzobispo), san Nerses I, aunque probablemente ya era viudo cuando recibió la ordenación sacerdotal. A decir verdad, había familias en las que el episcopado era hereditario y el propio Isaac era descendiente directo aunque lejano de san Gregorio el Iluminado; asimismo, fue parte del trabajo de Isaac acabar con aquellos abusos del matrimonio de los obispos. Hizo sus estudios en Constantinopla y ahí se casó. Después de la muerte de su esposa, se hizo monje y se dedicó a estudiar. Cuando fue llamado para gobernar la iglesia de Armenia, tanto ésta como la nación atravesaban una situación deplorable. Las dos mitades de Armenia estaban gobernadas, de nombre, por príncipes sujetos a sus respectivos amos en Bizancio y Persia. Algunos años antes, el sucesor de san Nerses I había repudiado la dependencia de su iglesia del centro de Cesarea, donde san Basilio era entonces metropolitano; en consecuencia, se consideraba que los armenios se hallaban más o menos en cisma. No obstante que san Isaac creó un pequeño partido que favorecía la reunión con Cesarea, se despreocupó de aquel empeño y en Constantinopla se hizo reconocer primado de la Iglesia armenia. Ese puesto sería como una apelación a los poderes imperiales y contrario a los derechos de su verdadero titular, el patriarca de Antioquía. Sin duda que esta osada medida se debió, en parte, a la presión de Persia, pero se obtuvo de ella la ventaja de un período de progreso para la Iglesia, así como el principio de la edad de oro para las letras armenias.
Nerses, el padre de Isaac, había iniciado la reforma en su iglesia, al implantar las costumbres y las leyes bizantinas; Isaac completó esta tarea. Las leyes canónicas bizantinas fueron estrictamente impuestas, lo cual significó el fin del matrimonio de los obispos; de hecho, Isaac fue el último en la descendencia de san Gregorio el Iluminado que gobernó la Iglesia que, a veces, se conoce con el nombre de «Gregoriana» en honor del santo. Durante su gobierno, floreció el monaquismo, se establecieron escuelas y hospitales y se reconstruyeron las iglesias que habían destruido los persas. Isaac tuvo que luchar, por un lado, con las influencias del paganismo persa y, por el otro, con aquellos cristianos que se manifestaban resentidos por el reforzamiento de la disciplina eclesiástica.
Cuando Teodosio II llegó al trono de Constantinopla, en el año de 408, adoptó la política de apoyar y promover la influencia griega en toda Armenia, por lo que dio gran aliento a la difusión del cristianismo e incalculable apoyo a las empresas de san Isaac, quien debía hacer frente a las ambiciones griegas sobre la pequeña parte de su territorio bizantino; prohibió en forma determinante, el uso de la lengua y la cultura griegas y bizantinas en todo el resto del mismo; hizo de la dispersión una unidad, al tomar elementos sirios y bizantinos, vinculándolos bajo las tradicionales costumbres de Armenia. Para este propósito, era necesario proporcionar a los niños de las escuelas un alfabeto armenio, que fue hecho por san Mesrot. El primer trabajo literario que emprendió, fue la traducción de la Biblia. La versión del Antiguo Testamento en armenio es de muy alto valor para los estudiosos y eruditos en cuestiones bíblicas; varias de sus traducciones de otros libros tienen también su importancia, porque los originales se perdieron. Para el tiempo de la muerte de Isaac, los armenios tenían ya las obras literarias de los griegos y de los doctores sirios en su propio idioma y la base para una literatura propia. También contribuyó san Isaac a la formación de la liturgia nacional, tomada de la de Cesarea, representada por el bizantino san Basilio.
En el año de 428, los persas expulsaron al príncipe tributario de los armenios, e Isaac, cuya inclinación hacia el cristianismo bizantino era manifiesta, fue desterrado a un remoto rincón en el occidente del país. Hay una anécdota donde se cuenta que el emperador Teodosio mandó a su general Anatolio a que construyera la ciudad de Todosiópolis (Karin-Erzerum) para dar refugio al obispo desterrado; pero en realidad, esa ciudad tiene un origen mucho más antiguo y ya había sido rebautizada con el nombre del emperador, trece años antes del destierro del obispo. Al cabo de algún tiempo, se le llamó para que volviese a ocupar su sede, pero no lo hizo en seguida y nombró a un vicario en su lugar. Al morir éste, Isaac reanudó el gobierno, pero ya era muy anciano y por esa razón no pudo asistir al Concilio de Éfeso, cuyos decretos aceptó en el año de 435. Al parecer, mantuvo el primer centro eclesiástico armenio en la ciudad de Ashtishat donde tenía su sede y donde murió a la edad de 92 años. En la letanía de la misa armenia se le nombra con el título de «el Grande».
Nuestros principales informantes son Moisés de Khoren, Lázaro de Farp y otros cronistas a quienes se puede consultar en Collection des historiens de l'Arménie, vol. II, de Langlois.