Nació el 16 de marzo de 1878 en el castillo de Dinklage, en Oldenburg (Alemania). Era el undécimo de trece hijos de los condes Ferdinand y Elisabetta von Spee; creció en el seno de una familia creyente. Comenzó sus primeros estudios en el colegio de los jesuitas de Feldberg y obtuvo el título de bachillerato en 1896, en Vechta. Continuó sus estudios en Friburgo (Suiza), Innsbruck y Münster. Recibió la ordenación sacerdotal el 28 de mayo de 1904.
Durante un breve período ejerció el ministerio como vicario cooperador de la catedral de Münster; luego fue nombrado vicario cooperador de la iglesia de San Matías en Berlín. Comenzó así una actividad sacerdotal en la capital del antiguo imperio alemán, que duró 23 años. Trabajó durante algunos años como cooperador en la parroquia de San Clemente; luego fue nombrado párroco de San Matías en Berlín-Schöneberg. Allí vivió los años terribles de la primera guerra mundial, los disturbios de la posguerra y un largo período de la época de Weimar. La situación de la diáspora en Berlín le obligó a afrontar notables exigencias pastorales. En 1929 fue nombrado párroco de la iglesia de San Lamberto en Münster.
A la muerte del obispo Johannes Poggenburg, fue nombrado obispo de Münster. Recibió la consagración episcopal el 28 de octubre de 1933. Eligió como lema: "Nec laudibus, nec timore" (Ni por alabanzas ni por amenazas me desviaré de los caminos de Dios). En su primera carta pastoral, para la Cuaresma de 1934, desenmascaró la ideología neopagana del nacionalsocialismo. En los años siguientes defendió continuamente la libertad de la Iglesia y de las asociaciones católicas, así como la enseñanza de la religión. En un sermón en la catedral de Xanten, en la primavera de 1936, acusó abiertamente al régimen nacionalsocialista de discriminar a los cristianos, encarcelarlos y hasta matarlos.
Mons. Clemens August von Galen fue uno de los obispos que Pío XI invitó a Roma en enero de 1937 para conversar con ellos sobre la situación en Alemania y para preparar la encíclica "Mit Brennender Sorge" (Con gran preocupación), en la que el Papa acusó al régimen nacionalsocialista ante la opinión mundial. Gran resonancia mundial tuvieron más tarde, como punto culminante de su resistencia abierta contra el nacionalsocialismo, los tres famosos sermones que pronunció en el verano de 1941 -el 13 de julio y el 3 de agosto- en la iglesia de San Lamberto y -el 20 de julio- en la parroquia de Nuestra Señora en Münster, llamada "Überwasserkirche"; en ellos condenó los abusos del Estado y reclamó el derecho a la vida, a la inviolabilidad y a la libertad de los ciudadanos. Fustigó duramente el asesinato de los discapacitados físicos y mentales por considerarlos "improductivos". Por su actitud valiente fue llamado "el León de Münster". La autoridad nacional se sintió fuertemente herida y quería detenerlo y asesinarlo, pero temió perder el apoyo de la población católica de la diócesis de Münster para el tiempo de la guerra. El obispo sufrió mucho porque en su lugar llevaron a campos de concentración a 24 miembros del clero secular y 18 del clero regular, de los cuales 10 perdieron la vida.
En los difíciles meses de la posguerra, muchas personas recurrían a él. Se opuso abiertamente a las autoridades de ocupación cuando se quería cometer alguna injusticia. Contradijo enérgicamente a la opinión entonces dominante de la culpabilidad colectiva de todos los alemanes. Pío XII lo creó cardenal el 18 de febrero de 1946, como reconocimiento a su actitud intrépida durante el período del nacionalsocialismo. Los fieles que llenaban la basílica de San Pedro aplaudieron cuando recibió de manos del Papa la dignidad cardenalicia. Al regresar a la diócesis, el 16 de marzo de 1946, fue acogido con entusiasmo por una gran multitud. Ante las ruinas de la catedral destruida pronunció su último discurso. Al día siguiente, después de una operación quirúrgica, enfermó de gravedad. Murió el 22 de marzo de ese mismo año y fue sepultado en la capilla de San Ludgero de la catedral derruida.
Fue un hombre de fe profunda y muy piadoso, como lo atestiguan sus cartas; uno de sus primeros actos pastorales fue la institución de la adoración perpetua en la iglesia de San Servacio de Münster. De su oración profunda sacaba fuerza para su inquebrantable resistencia a la injusticia e inhumanidad de los poderosos nacionalsocialistas y para su acción pastoral. Muchas veces, al alba, peregrinaba al santuario de la Virgen en Telgte para suplicar la protección de la Madre de Dios. Sigue siendo también hoy modelo para afrontar la «dictadura» de la moda o de la opinión pública, y enseña que se debe sacar la fuerza para ello de la fe personal y de una religiosidad auténtica. Fue beatificado por SS Benedicto XVI el 9 de octubre de 2005.