Durante la prolongada enfermedad del papa Conón, su archidiácono, Pascual, ofreció una enorme suma como soborno a Juan, el exarca imperial, a fin de que le asegurara su sucesión en el trono de San Pedro. En 687, cuando por fin murió Conón, el exarca cumplió su palabra, lanzó el nombramiento de Pascual y lo apoyó con un partido, la mayoría de cuyos miembros se oponían a la candidatura del arcipreste Teodoro; pero a fin de cuentas, ambos candidatos quedaron defraudados y el sacerdote Sergio fue canónicamente elegido. El exarca Juan, que viajó a Roma para cuidar sus intereses, se avino a dar su aprobación a la elección de Sergio, pero no sin antes haber recibido de éste, la misma suma de dinero que le había ofrecido Pascual. Ahí no era cuestión de simonía sino de extorsión: Sergio había sido libre y legalmente elegido y, al verse obligado a pagar, lo hizo bajo enérgicas protestas. El hombre que llegó a Papa en tan desastrosas circunstancias, era un sirio, hijo de un mercader de Antioquía y educado en Palermo.
Los primeros años de su pontificado se vieron perturbados por los trastornos que causó el Concilio in Trullo (Concilium Quinisextum) convocado en Constantinopla con el propósito de completar las actas del quinto y sexto concilios ecuménicos con algunos cánones sobre la disciplina. Estuvieron presentes doscientos obispos, todos orientales, a excepción de uno, para aprobar 102 cánones, muchos de los cuales parecían contrarios cuando no hostiles a las doctrinas y políticas de la Iglesia de Occidente. Lo malo de aquella asamblea fue que se adjudicó los derechos de aprobar los decretos, no sólo para la Iglesia de Oriente sino también para la de Occidente; en consecuencia, cuando el emperador Justiniano II envió a Roma las actas del Concilio para que las firmase el Papa, Sergio rehusó hacerlo. De modo que el emperador, en el año 693, envió a su guardia personal, con un tal Zacarías a la cabeza, para que apresara al pontífice recalcitrante y lo condujera, por la fuerza, a Constantinopla. El Papa Sergio apeló al exarca, al tiempo que los ciudadanos de Roma, reforzados por las tropas llegadas de Ravena, reunieron una fuerza considerable e hicieron una demostración muy impresionante, sobre todo para Zacarías, que se aterrorizó a tal punto, que fue a implorar protección a Sergio y corrió a esconderse bajo la cama del Papa. Este, por su parte, salió a tranquilizar al pueblo (podemos suponer que bastante divertido con la aventura), pero ninguno quiso abandonar su puesto cerca del Santo Padre, hasta que el «valeroso» soldado Zacarías abandonó su refugio y, a la cabeza de sus guardias, partió de la ciudad hacia Constantinopla. No hay duda de que el asunto hubiese acarreado graves consecuencias para el Papa Sergio, de no haber sido por el oportuno derrocamiento del emperador Justiniano II, poco tiempo después, Ni aquel Pontífice, ni otro alguno de sus sucesores, hicieron algo más por los cánones del Quinisextum, que aprobarlos tácitamente para la Iglesia de Oriente.
Durante el reinado de aquel Pontífice, llegó a Roma Cadwalla, rey de los sajones occidentales, que había «abdicado al trono para ponerse al servicio del Señor y de su reino eterno». Fue san Sergio quien lo bautizó en la vigilia de la Pascua del año 689; cinco años después, consagró obispo de Nortumbría a otro famoso inglés, san Willibrordo y lo alentó y ayudó para que llevase a cabo su misión en Frieslandia. Asimismo, fue san Sergio quien recibió a una delegación de monjes enviados por san Ceolfrido, a quienes otorgó la confirmación de privilegios en sus abadías de Wearmouth y Jarrow; en 701, escribió personalmente a san Ceolfrido para pedirle que enviase a «ese piadoso siervo de Dios, Beda, sacerdote de vuestro monasterio», a Roma, porque el Pontífice tenía necesidad del consejo de hombres sabios. San Sergio prometía que Beda sería «devuelto» en seguida, pero lo cierto es que no fue a Roma y el propio san Beda nos dice que nunca dejó su monasterio. Sergio era alumno de la Schola Cantorum romana y siempre mantuvo un interés activo en la liturgia y su música; en particular, como lo señala el Liber Pontificalis, se preocupó en dar las instrucciones para que el Agnus Dei «fuese cantado por los clérigos y el pueblo, al fraccionarse la hostia» durante la misa. También fue San Sergio quien dispuso que la Iglesia romana celebrase las cuatro fiestas de Nuestra Señora que ya se observaban en Constantinopla: la Natividad de la Virgen María, su Purificación, la Anunciación y la «Dormición».
En cuanto a su carácter personal, sólo se puede juzgar a san Sergio por sus actos públicos y las tradiciones de la Iglesia, en donde aparece -como lo ha dicho Alcuino- como un santo y dignísimo sucesor de san Pedro, notable por su piedad. Murió en el año de 701 y fue sepultado en San Pedro. Una nota que dice: «Sergii Papae Romae», bajo el día 7 de septiembre en la edición original del calendario de san Willibrordo, sirve como un terminus a quo por el cual se establece la fecha del documento y prueba que el culto por el santo comenzó inmediatamente después de la muerte del Pontífice.
El Liber Pontificalis con las notas de Duchesne y las cartas coleccionadas por Jaffé, son fuentes de información de primerísima importancia. Pero san Sergio es un personaje de la historia de la Iglesia, por lo que más bien debe buscarse su historia en la bibliografía general.