Santiago (es decir, San Giacomo) nació en Montebrandone, de la Marca de Ancona. Su apellido era Gangala y sus padres eran gente humilde. El santo vino al mundo en 1394 y, en 1416, pidió la admisión en el convento de los frailes menores de Asís. Sus superiores le enviaron a hacer el noviciado en el pequeño convento de Carceri, en las cercanías de Asís. Más tarde, Santiago estudió en Fiésole, bajo la dirección de san Bernardino de Siena. A los veintinueve años recibió la ordenación sacerdotal. Inmediatamente, comenzó a predicar en Toscana, Umbría y la Marca. Practicaba penitencias extremadas y se dice que sólo dormía tres horas diarias. Copió de mano propia casi todos los libros que necesitaba para su ministerio. Su hábito estaba muy raído. Su celo por las almas era inmenso y se puede decir que pasó toda su vida predicando continuamente, tanto a los católicos como a los herejes, con gran fruto. Sus misiones le llevaron a Alemania, Bohemia, Polonia y Hungría.
Santiago trabajaba de concierto con san Juan de Capistrano, quien había sido su compañero de estudios en Fiésole. En 1426, el papa Martín V los nombró inquisidores contra los «fraticelli», nombre que se daba a un conjunto de sectas heréticas y rigoristas que hacían entonces furor en Italia. Los dos frailes procedieron con tal severidad, que varios obispos protestaron. En efecto, no sólo mandaron destruir treinta y seis casas de los «fraticelli», sino que condenaron a la hoguera a varios de ellos. Santiago tomó también parte en otras campañas, menos violentas, contra los «fraticelli» y otros cismáticos. Por ejemplo, en el Concilio de Basilea, contribuyó a la concordia de los husitas moderados, mediante la concesión de la comunión bajo las dos especies. Cuando el Concilio se trasladó a Florencia, el santo participó en la reunión de los orientales disidentes. En 1445, predicó la cuaresma en Perugia, donde concedió el hábito de San Francisco al beato Bernardino de Fossa. Cuatro años más tarde, fue nuevamente comisionado para tratar con los «fraticelli» y publicó un «Diálogo» contra ellos. Santiago pertenecía a la rama de los observantes, cuyo éxito había provocado muchas envidias. En una carta a san Juan de Capistrano, Santiago le cuenta las dificultades y sufrimientos en que se ha visto envuelto por esa causa. El santo tomó parte en las negociaciones que se llevaron a cabo entre los observantes y los conventuales, pero el proyecto de acuerdo que presentó a la Santa Sede no satisfizo a ninguna de las dos partes. En 1456, durante una serie de sermones cuaresmales que predicó en Padua, despertó en otro Bernardino (Bernardino de Feltre) el deseo de ingresar en la orden de los frailes menores. Santiago fomentó los montes de piedad, que el beato Bernardino de Feltre había de reorganizar y popularizar más tarde. Aquel año, cuando murió san Juan de Capistrano, Santiago fue a suplirle en Austria y Hungría, donde llevó adelante su obra contra los husitas extremistas.
A su rergeso a Italia, se le ofreció la sede de Milán, pero prefirió seguir al servicio de las almas predicando en toda Italia. Dos años más tarde, en 1462, se vio envuelto en una seria dificultad: en efecto, cuando predicaba en Brescia un lunes de Pascua, expresó una opinión teológica que le valió ser convocado ante la inquisición del lugar. El santo se negó a comparecer. Como los inquisidores no desistiesen, Santiago apeló a Roma. El inquisidor mayor era un dominico, y tanto los dominicos como los franciscanos habían tomado ya posiciones opuestas acerca de la cuestión. Ese incidente provocó un largo debate ante Pío II, quien no zanjó la cuestión y se contentó con imponer silencio a ambas partes.
Santiago de la Marca pasó los tres últimos años de su vida en Nápoles, donde murió el 28 de noviembre de 1476. Fue canonizado en 1726.
El más auténtico testimonio sobre Santiago, los recuerdos del P. Vicente da Fabriano, compañero y amigo íntimo del santo, fueron editados por el P. Teodosio Somigli en Archivum Franciscanum Historicum, vol. XVII (1924), pp. 378-414. En el mismo artículo hay una bibliografía muy completa, por lo cual no mencionaremos aquí las otras biografías del santo. En Franciscanos.org se reproduce en español una interesante carta de SS Juan Pablo II con motivo del VI centenario del nacimiento del santo.