Carecemos de detalles sobre la primera parte de la vida de san Zacarías, pero se sabe que nació en San Severino, de una familia griega establecida en Calabria y que fue diácono de la Iglesia romana. Después de la muerte de san Gregorio III, se le eligió papa por unanimidad. No se pudo haber hecho mejor elección: a su gran ciencia y santidad personal, unía un espíritu conciliatorio y una previsora sabiduría; fue capaz de hacer frente a los graves problemas que se le presentaron en su nuevo cargo. Roma estaba en una posición de gran peligro. Los lombardos se preparaban nuevamente a invadir el Imperio Romano, cuando el nuevo papa decidió tratar directamente con su gobernador y fue a Terni para visitarlo. Se le recibió con respeto y su personalidad produjo tal impresión, que Liutprando devolvió todo el territorio que había sido arrebatado a los romanos durante los treinta años anteriores. Más aún, firmó un tratado de paz por veinte años y dejó en libertad a todos sus prisioneros. Una vez hecha la paz con Roma, Liutprando se preparó para atacar Ravena. El exarca acudió inmediatamente a san Zacarías en procura de auxilio. El papa, después de varios infructuosos esfuerzos, fue en persona a Pavía, donde su intervención indujo al rey a abandonar su ofensiva. Liutprando murió poco después y su segundo sucesor, Rachis, fue alentado por Zacarías para hacerse monje en Monte Cassino. Pero su hermano Astulfo era un hombre del todo diferente: en los últimos años del pontificado de san Zacarías, se apoderó de Ravena, dando fin al exarcado del imperio bizantino, y Roma fue de nuevo amenazada.
Las relaciones del papa Zacarías con Constantinopla, donde el emperador Constantino V sostenía la doctrina iconoclasta, resultaron infructuosas debido a los trastornos políticos de esa ciudad, pero en Occidente, el progreso fue continuo. Se debió, en primer lugar, a san Bonifacio, con quien el papa se mantuvo en contacto y a quien alentó vigorosamente. En este tiempo, el poder de los reyes merovingios estaba totalmente en manos de los mayordomos de palacio y, en el 751, Pipino el Breve envió un embajador al papa, preguntándole si no pensaba que debía ser rey aquél que ejerciera el mando supremo. Zacarías, con igual diplomacia, contestó que esa era su opinión y Pipino, en consecuencia, fue elegido rey de Soissons y ungido por el legado papal, san Bonifacio. Este acontecimiento revistió mucha importancia, tanto para el Papado como para el poder secular.
En medio de sus múltiples actividades, el papa Zacarías encontró tiempo para traducir al griego los «Diálogos» de san Gregorio; estaba siempre al pendiente de los pobres y oprimidos; les proporcionó un hogar a los monjes expulsados de Constantinopla por los iconoclastas; pagó el rescate en el mercado romano por algunos esclavos que, de otra suerte, habrían sido vendidos a los sarracenos por los venecianos; al principio de su pontificado, amenazó con la excomunión a aquellos que vendieran esclavos cristianos a los judíos. Zacarías fue venerado como santo inmediatamente después de su muerte, que aconteció en marzo del 752.
Hay un relato bastante satisfactorio acerca de san Zacarías, en el Liber Pontificalis, pero para más detalles, tenemos que acudir a sus cartas y las crónicas, tales como Los Anales de Lorsh. Ver a H. K. Mann, Lives of the Popes, vol. II, pp. 225-288, y cardenal Bartolini, Di S. Zacaria Papa (1879). Hodgkin, Gregorovius y otros historiadores seglares, hacen comentarios muy favorables de su obra.