El padre de San Nicéforo era secretario y apoderado del emperador Constantino Copronymus, pero cuando el tirano se declaró perseguidor de la fe ortodoxa, aquél la defendió y mantuvo el honor que se debía a las sagradas imágenes, con tanto celo, que fue despojado de sus dignidades, azotado, torturado y desterrado. El joven Nicéforo creció con el ejemplo de un padre que lo animaba a confesar audazmente su fe, en tanto que una excelente educación desarrollaba su inteligencia excepcional.
Después de que Constantino IV y la emperatriz Irene restablecieron la costumbre de venerar las imágenes sagradas, Nicéforo les fue presentado y, bien pronto, el joven obtuvo su favor, a causa de sus relevantes cualidades. En la corte se distinguió por su oposición a los iconoclastas y fue secretario en el segundo Concilio de Nicea, así como comisionado imperial. Aunque era orador brillante, filósofo, músico y reunía todas las cualidades propias de un estadista, siempre tuvo marcada inclinación por la vida religiosa, apartada y oscura y, no obstante estar ocupado en asuntos públicos, había construido un monasterio en un lugar solitario, cerca del Mar Negro. Después de la muerte de Tarasius, patriarca de Constantinopla, no se encontró a nadie más apto para sucederlo que Nicéforo. Como era seglar, algunos objetaron su elección, calificándola de contraria a los cánones y, sólo a instancias expresas del emperador, pudo ser persuadido para que se ordenara sacerdote y aceptara el cargo. Durante su consagración, sostuvo en la mano el tratado que había escrito en defensa del culto a las imágenes y, al finalizar la ceremonia, lo dejó a un lado del altar, como prenda de que siempre defendería la tradición de la Iglesia. No transcurrió mucho tiempo sin que el nuevo patriarca tuviera que luchar otra vez con los rigoristas hostiles. A petición del emperador, Nicéforo, con el consentimiento de un pequeño sínodo de obispos, restituyó en su cargo a un sacerdote llamado José, quien había sido destituido y desterrado por haber celebrado el matrimonio entre el emperador Constantino VI y Theodota, cuando aún vivía la emperatriz María, legítima esposa. No hay duda de que Nicéforo actuó en esa forma para evitar mayores daños, pero el grupo encabezado por San Teodoro el Estudita rehusó tener tratos o siquiera estar en comunión con el patriarca y con los que toleraban lo que ellos llamaban la "Herejía Espuria" y llegaron al grado de apelar al Papa. San León III, les respondió favorablemente, pues habiendo sido mal informado acerca de todo el asunto y sin recibir ninguna comunicación del arzobispo Nicéforo, no tomó posteriores medidas. Sin embargo, después de un tiempo, hubo una reconciliación entre el patriarca y San Teodoro (quien mientras tanto había estado preso y sus monjes se habían dispersado). Fue hasta entonces cuando Nicéforo envió al Papa una carta, comunicándole su nombramiento para la sede de Constantinopla y excusándose por su demora en hacer la notificación de rigor. Al mismo tiempo, en vista de los ataques que se lanzaron contra su ortodoxia, añadió una prolija confesión de fe y prometió que en lo futuro informaría a Roma sobre cualquier asunto importante que se presentara.
San Nicéforo fue un administrador celoso y se dedicó, con paciente determinación, a mejorar la moral y restaurar la disciplina en los diferentes monasterios bajo su gobierno, así como entre el clero en general, con el apoyo de San Teodoro. Pero León el Armenio llegó a emperador en 813. Era un iconoclasta, aunque al principio no expresó sus opiniones y evadió la confesión de fe que Nicéforo trató de obtener de él antes de su consagración. Sólo hasta que consideró su posición asegurada, permitió que sus puntos de vista llegaran a conocerse. Intentó, mediante insinuaciones astutas, atraerse a Nicéforo para que apoyara su proyecto de destruir las imágenes que habían vuelto a colocarse en las iglesias, después de que su uso había sido vindicado y autorizado por el segundo Concilio de Nicea. El patriarca no se dejó atrapar y sostuvo ante el emperador su decisión de "mantener la tradición, honrar a las imágenes sagradas, el libro de los Evangelios y el signo de la cruz." León, sin embargo, no sólo persistió en su antagonismo, sino que empezó a propagarlo sin dejar ver sus intenciones. Ocultamente, indujo a unos soldados para que insultaran una imagen de Cristo crucificado que estaba en la "Puerta de Bronce" de Constantinopla y, cometida la infamia, ordenó que la cruz fuera quitada para evitar nuevas profanaciones. Poco después, el emperador, que había reunido en su palacio a ciertos obispos iconoclastas, hizo comparecer al patriarca y a sus dignatarios. Estos rogaron a León que dejara el gobierno de la Iglesia a sus pastores. Uno de los dignatarios observó: "Si este es un asunto eclesiástico, discutámoslo en la iglesia, no en el palacio." El emperador se encolerizó y mandó que todos se fueran de su presencia. Más tarde, los obispos heterodoxos celebraron una asamblea y citaron al patriarca. A sus requerimientos, éste contestó: "¿Quién os ha dado esta autoridad? Si fuera aquél que guía la nave de la antigua Roma, estoy listo a responder. Si fuera el sucesor alejandrino del evangelista Marcos, estoy pronto. Si fuera el patriarca de Antioquía o el de Jerusalén, no me opongo. Pero ¿quiénes sois vosotros? En mi diócesis, vosotros no tenéis ninguna jurisdicción." Entonces les leyó el canon que declara excomulgados a aquellos que pretendan ejercer cualquier acto de jurisdicción en las diócesis de otro obispo. Ellos, por su parte, procedieron a dictar contra el obispo una sentencia de destitución. Tras de aquella funesta asamblea, San Nicéforo fue víctima de varios atentados contra su vida, hasta que el emperador lo desterró. Los quince años que le quedaron de vida los pasó en el monasterio que había construido en el Bósforo.
Aunque el sucesor de León, Miguel el Tartamudo, no restituyó el culto a las imágenes sagradas, no fue un perseguidor y se mostró dispuesto a devolver el puesto al patriarca, a condición de que éste guardara silencio sobre la disputa, pero Nicéforo no quiso comprar su cargo a costa de su conciencia, pensando que su silencio equivalía a su consentimiento. En el destierro, siguió defendiendo sus principios y escribió obras notables que perduran hasta la fecha.
Sus obras principales fueron una Apología para la enseñanza ortodoxa en relación con las sagradas imágenes, y otro extenso tratado en dos partes: la primera fue una defensa de la Iglesia contra la acusación de idolatría y la segunda, conocida como la "Antiherética", fue una refutación a los escritos de Constantino V sobre las imágenes. Además de varios otros tratados, la mayoría sobre la iconoclastia, dejó dos trabajos históricos, conocidos como el Breviarium y la Cronografía; la primera es una historia breve del reinado, desde Mauricio hasta Constantino e Irene, y el otro, una crónica de sucesos desde los comienzos del mundo. En la recopilación de los concilios pueden aún encontrarse los diecisiete cánones de Nicéforo, en el segundo de los cuales declara ilícito viajar en domingo sin necesidad. En 846, por orden de la emperatriz Teodora y en el patriarcado de San Metodio, el cuerpo de San Nicéforo fue llevado de la isla de Prokenesis a Constantinopla, donde se depositó en la iglesia de los Apóstoles, este traslado se realizó el 13 de marzo, por lo que en esa fecha el antiguo Martirologio Romano conmemoraba al santo.
La principal fuente de información sobre la vida de San Nicéforo, es una biografía del diácono Ignacio. En la actualidad ha sido editada por De Boor, pero también puede hallarse en el Acta Sanctorum, marzo, vol. II. Existe un relato acerca de aquel período de disturbios en Kirchengeschichte, de Hergenrother, vol. I, y en el artículo titulado Nicéforo en Kirchenlexikon; así como los compendios de la controversia iconoclasta, en Byzantium, de Baynes y Monss (1948), pp. 15-17, 105-108, Cf. Histoire des Conciles, de Hefele-Leclercq, vol. III, p. 2 (1910), p. 741 ss.