Luis Orione nació en Pontecurone, diócesis de Tortona, el 23 de junio de 1872. A los 13 años fue recibido en el convento franciscano de Voghera (Pavía) que abandonó después de un año por motivos de salud. De 1886 a 1889 fue alumno de San Juan Bosco en el Oratorio de Valdocco de Turín. El 16 de octubre de 1889 entró en el seminario de Tortona. Siendo todavía un joven clérigo, se dedicó a vivir la solidaridad con el prójimo en la Sociedad de Mutuo Socorro San Marciano y en la Conferencia de San Vicente. El 3 de julio de 1892, abrió en Tortona el primer Oratorio para cuidar la educación cristiana de los jóvenes. Al año siguiente, el 15 de octubre de 1893, Luis Orione, un clérigo de 21 años, abrió un colegio para chicos pobres en el barrio San Bernardino.
El 13 de abril de 1895, Luis Orione fue ordenado sacerdote y, al mismo tiempo, el Obispo impuso el hábito clerical a seis alumnos de su colegio. En poco tiempo, Don Orione abrió nuevas casas en Mornico Losana (Pavía), en Noto (Sicilia), en Sanremo, en Roma. Alrededor del joven Fundador crecieron clérigos y sacerdotes que formaron el primer núcleo de la Pequeña Obra de la Divina Providencia. En 1899 inició la rama de los ermitaños de la Divina Providencia. El Obispo de Tortona, Mons. Igino Bandi, con Decreto del 21 de marzo de 1903, reconoció canónicamente a los Hijos de la Divina Providencia (sacerdotes, hermanos coadjutores y ermitaños), congregación religiosa masculina de la Pequeña Obra de la Divina providencia, dedicada a «colaborar para llevar a los pequeños, los pobres y el pueblo a la Iglesia y al Papa, mediante las obras de caridad», profesando un IV voto de especial «fidelidad al Papa».En las primeras Constituciones de 1904, entre los fines de la nueva Congregación aparece el de trabajar «para alcanzar la unión de las Iglesias separadas».
Animado por una gran pasión por la iglesia y por la salvación de las almas, se interesó activamente por los problemas emergentes en aquel tiempo, como la libertad y la unidad de la Iglesia, la «cuestión romana», el modernismo, el socialismo, la cristianización de las masas obreras. Socorrió heroicamente a las poblaciones damnificadas por los terremotos de Reggio y de Messina (1908) y por el de la Marsica (1915). Por deseo de Pío X fue Vicario General de la diócesis de Messina durante tres años.
A los veinte años de la fundación de los Hijos de la Divina Providencia, como en «una única planta con muchas ramas», el 29 de junio de 1915 dio inicio a la Congregación de las Pequeñas Hermanas Misioneras de la Caridad, animadas por el mismo carisma fundacional y, en el 1927, las Hermanas adoratrices Sacramentinas invidentes, a las que se añadirán después las Contemplativas de Jesús Crucificado. Organizó a los laicos en las asociaciones de las «Damas de la Divina Providencia», los «Ex Alumnos» y los «Amigos». Después tomará cuerpo el Instituto Secular Orionino y el Movimiento Laical Orionino.
Después de la primera guerra mundial (1914-1918) se multiplicaron las escuelas, colegios, colonias agrícolas, obras caritativas y asistenciales. Entre las obras más características, creó los «Pequeños Cottolengos», para los que sufren y los abandonados, surgidos en la periferia de las grandes ciudades como «nuevos púlpitos» desde los que hablar de Cristo y de la Iglesia, «faros de fe y de humanidad». El celo misionero de Don Orione, que ya se había manifestado con el envío a Brasil en 1913 de sus primeros religiosos, se extendió después a Argentina y Uruguay (1921), Inglaterra (1935) y Albania (1936). En 1921-1922 y en 1934-1937, él mismo realizó dos viajes a América Latina, Argentina, Brasil y Uruguay, llegando hasta Chile.
Gozó de la estima personal de los Papas y de las autoridades de la Santa Sede, que le confiaron numerosos y delicados encargos para resolver problemas y curar heridas tanto dentro de la Iglesia como en las relaciones con el mundo civil. Fue predicador, confesor y organizador infatigable de peregrinaciones, misiones, procesiones, «belenes vivientes» y otras manifestaciones populares de la fe. Muy devoto de la Virgen, promovió su devoción por todos los medios y, con el trabajo manual de sus clérigos, construyó los santuarios de la Virgen de la Guardia en Tortona y de la Virgen de Caravaggio en Fumo.
En el invierno de 1940, intentando aliviar los problemas de corazón y pulmones que sufría, fue a la casa de Sanremo, aunque, como decía, «no es entre las palmeras donde deseo vivir y morir, sino entre los pobres que son Jesucristo». Después de tan sólo tres días, rodeado del afecto de sus hermanos, Don Orione falleció el 12 de marzo de 1940, suspirando «¡Jesús! ¡Jesús! Voy». Su cuerpo, intacto en el momento de la primera exhumación en 1965, fu puesto en un lugar de honor en el santuario de la Virgen de la Guardia de Tortona, después de que, el 26 de octubre de 1980, Juan Pablo II inscribiera su nombre en el elenco de los Beatos. Fue canonizado por el mismo papa el 16 de mayo de 2004 en la Plaza de San Pedro.