Entre los miembros del clero que asistieron a los funerales del papa san Gregorio II, el año 731, se contaba un sacerdote sirio. Era éste tan conocido por su santidad, saber y capacidad administrativa, que el pueblo, al verle en la procesión, le eligió espontáneamente papa por aclamación. El nuevo Pontífice tomó el nombre de Gregorio III. De la administración de su predecesor heredó el problema de las relaciones con el emperador León III el Isáurico, quien había emprendido una campaña contra la veneración de las sagradas imágenes. Uno de los primeros actos de Gregorio III fue escribir una carta de protesta. Pero el sacerdote Jorge, a quien encargó de llevarla, se dejó vencer por el miedo y regresó a Roma sin cumplir el encargo. El papa se indignó tanto, que lo amenazó con degradarle. Jorge partió nuevamente; pero en Sicilia fue sorprendido por los oficiales imperiales quienes le desterraron. Entonces Gregorio III reunió un sínodo en Roma. Los obispos, el bajo clero y los laicos, aprobaron el decreto de excomunión contra todos los que condenasen las sagradas imágenes o las destruyesen. León el Isáurico empleó para vengarse el mismo método de algunos de sus predecesores, es decir que envió una flota a Roma para conducir al papa a Constantinopla. Sin embargo, una tempestad destruyó los navíos y el emperador tuvo que contentarse con imponer su dominio sobre los Estados Pontificios de Sicilia y Calabria y reconocer la jurisdicción del patriarca de Constantinopla sobre todo el oriente de la Iliria.
A esta triste iniciación del pontificado de Gregorio III sucedió un período de paz, durante el cual, el papa reconstruyó y decoró cierto número de iglesias y mandó erigir una columnata ante la «confesión de San Pedro»; en cada columna había una imagen del Señor o de algún santo, y ante ella brillaba una lámpara, como una muda protesta contra la herejía iconoclasta. El Pontífice envió el palio a san Bonifacio, que estaba en Alemania. Cuando el santo misionero inglés hizo su tercera visita a Roma, el año 738, Gregorio escribió a los «antiguos sajones» una carta compuesta a base de citas de la Biblia, que tal vez no decían gran cosa a los destinatarios, pues eran paganos. San Gregorio envió al monje inglés san Wilibaldo a ayudar a san Bonifacio.
Hacia el fin de la vida de san Gregorio, los lombardos amenazaron nuevamente Roma. El papa pidió ayuda a Carlos Martel y a los francos, no al emperador de Oriente. Pero pasó bastante tiempo antes de que Carlos Martel se decidiese e intervenir. Gregorio escribió también a los obispos de Toscana, para exhortarlos a hacer todo lo posible por recobrar las ciudades que habían caído en manos de los lombardos; si no lo hacían, «yo mismo, aunque estoy enfermo, emprenderé el viaje para ir a libraros de la responsabilidad de no ser fieles a vuestro deber». El 22 de octubre de 741 murió Carlos Martel. Unas cuantas semanas más tarde, el 10 de diciembre, le siguió san Gregorio III. El Liber Pontificalis afirma que fue «un hombre profundamente humilde y verdaderamente sabio. Conocía muy bien la Sagrada Escritura y su sentido, y sabía de memoria los salmos. Fue un predicador elegante, que tuvo mucho éxito. Dominaba el griego y el latín, y defendió con constancia la fe católica. Amó la pobreza y a los pobres, protegió a las viudas y a los huérfanos y fue amigo de los monjes y de las religiosas.»
No existe ninguna biografía primitiva de san Gregorio III. El artículo del Liber Pontificalis ofrece pocos datos. Lo que sabemos sobre el santo procede de las crónicas y de lo que queda de su correspondencia. Véase a Mann en «History of the Popes», vol. 1, pte. 2, pp. 204-224; y Hartmann, Geschichte Italiens im Mittelalter, vol. II, pte. 2, pp. 169 ss. En Español, H. Jedin, Historia de la Iglesia, Herder, tomo III, pág 55ss. (habla del pontificado de Gregorio III en todo el contexto de cambio en la Iglesia de Occidente). puede verse también el breve capítulo sobre san Gregorio III en «Los Papas, de San Pedro a Juan Pablo II», de Jean Mathieu-Rosay, Rialp, Madrid, 1990, pp 134-135.